發布時間：2025-11-18
2025年11月17日，Neuron期刊在線發表了中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）聯合華中科技大學蘇州腦空間信息研究院等團隊的題為《Integrative analysis of single-neuron projectomes links connectome, transcriptome, and function in the mouse cortex》的研究論文。該研究重構了近2萬個覆蓋小鼠皮層所有腦區投射神經元的軸突完整形態，提供了迄今為止最大的小鼠單神經元投射圖譜數據集，揭示了皮層投射神經元在皮層內聯結和皮層下腦區投射的規律，并通過整合分析發現了皮層內部聯結與轉錄組和神經元功能之間的密切關系（圖1）。
圖1 該研究主要結果的總結圖
在哺乳動物中，大腦皮層負責包括感覺運動轉化和認知抉擇等在內的高級功能。解析皮層神經元的全腦聯結規律對于揭示這些腦功能的神經機制至關重要。之前人們對皮層聯結網絡的研究還停留在神經元群體的水平上，但對于皮層的功能聯結是如何通過單個神經元實現的，目前還不為人所知。另外，皮層神經元的結構聯結與其它模態數據，包括空間轉錄組、鈣成像數據和電生理記錄數據之間的關系也缺乏系統的研究。
為了回答這些問題，腦智卓越中心嚴軍課題組前期開發了Fast Neurite Tracer （FNT）以及Gapr accelerates projectome reconstruction（Gapr）神經元追蹤軟件（Gou et al., 2024），實現了TB級光學成像數據中的單神經元重構，繪制了小鼠前額葉單神經元投射圖譜（Gao et al., 2022, 2023）。在此工作中，研究人員進一步重構了覆蓋小鼠全皮層的單神經元投射圖譜，并整合其它模態數據進行了系統的分析，取得了一系列新發現：
1. 鑒定和刻畫了小鼠皮層投射神經元亞型
研究人員通過全腦范圍內神經元軸突形態的系統聚類，定量刻畫了單神經元軸突形態的相似性，獲得了346個皮層神經元投射組亞型，并系統地分析了這些神經元亞型的空間分布和全腦投射（圖2），為進一步研究皮層功能提供了重要的線索。
圖2 皮層投射神經元分類
2. 揭示了多尺度的模塊化皮層聯結和高分辨率的皮層等級
研究人員將皮層劃分為精細的255個皮層柱（cortical column）。通過建立和分析不同皮層柱之間的神經元聯結，揭示了7個皮層聯結模塊及其子模塊。另外，研究人員在單神經元水平發現了12個基本的軸突末梢分布模式，繪制了高精度的皮層等級分布圖（hierarchy map）（圖3）。
圖3 模塊化皮層神經元聯結和皮層等級結構
3. 揭示了皮層神經元到基底節和丘腦的投射規律
研究人員發現皮層錐體束（pyramidal tract, PT）神經元到基底節腦區的投射存在多種組合模式。例如，在超直接通路（hyperdirect pathway）中，PT神經元能夠特異地投射到丘腦底核（subthalamic nucleus，STN），或者外側蒼白球（external globus pallidus，GPe），或者同時投射到STN和GPe。進一步，研究人員發現在初級感覺皮層，皮層-丘腦（cortico-thalamic，CT）神經元和PT神經元都能投射到初級和高級丘腦核團（圖4）。這些分析結果揭示了單神經元水平皮層投射的復雜性，修正了傳統的皮層神經元投射模型。
圖4 皮層神經元到基底節和丘腦的投射
4. 揭示了皮層結構聯結與轉錄組和功能的關系
通過多模態數據整合，研究人員發現結構聯結強的兩個皮層腦區，它們的鈣信號也趨于同步。在整體上，皮層內部結構聯結的梯度也和其功能聯結的梯度有著相似的空間分布。另外，研究人員通過探索皮層等級差異與特定轉錄組類型或者基因的關系，發現了一系列與皮層等級相關的轉錄組類型和基因。研究人員還發現皮層等級與神經元發放頻率存在負相關，即皮層腦區的等級越高，其中的神經元發放頻率越低，提示高等級腦區的神經元更多地參與信息的整合（圖5）。
圖5 皮層聯接與轉錄組和功能活動的關系
綜上所述，該研究發布了迄今為止最大的小鼠單神經元投射圖譜數據集，揭示了精細的皮層內部聯結和皮層下投射模式以及皮層聯結與轉錄組和功能數據的緊密聯系，為深入研究皮層的功能提供了重要線索，為與靈長類動物大腦皮層的單神經元投射圖譜進行跨物種比較奠定了基礎（Gou et al., 2025），對類腦計算和模擬也有重要意義。
中科院中國科學院腦智卓越中心嚴軍研究員、王曉飛、徐春研究員和許曉鴻研究員（現任復旦大學腦科學研究院研究員）為論文共同通訊作者。嚴軍課題組的副研究員高樂（現任上海交通大學醫學院耳科學研究所課題組組長）為論文第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家科技創新2030重大項目、臨港實驗室項目和中國科學院青年基礎研究發展計劃的資助。
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