發(fā)布時(shí)間：2025-01-16
堅(jiān)硬的顱骨下，柔軟的，約1.4kg重的大腦，是我們心智的物質(zhì)基礎(chǔ)。腦的活動(dòng)創(chuàng)造了無(wú)數(shù)動(dòng)人的故事、詩(shī)篇、音樂(lè)、還有飛揚(yáng)的思想。但直到19世紀(jì)后期，科學(xué)家們對(duì)一個(gè)最基本的問(wèn)題——大腦是由什么物質(zhì)組成的——依然不清楚。
雖然當(dāng)時(shí)顯微鏡早已發(fā)明并運(yùn)用在科學(xué)觀測(cè)上已經(jīng)兩三百年了，而且科學(xué)家們?cè)缫淹ㄟ^(guò)顯微鏡觀察提出了細(xì)胞學(xué)說(shuō)，細(xì)胞作為生命單元構(gòu)建了復(fù)雜的動(dòng)植物組織的這一理論已被人們廣為接受。但當(dāng)時(shí)的人們還不清楚，大腦是否像其它器官一樣，由獨(dú)立的細(xì)胞組成。也不知道組成大腦的細(xì)胞是什么樣子。
造成這一局面的原因是當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件有限。在顯微鏡觀察時(shí)，一般的流程是把要觀察的物質(zhì)切成薄片，固定好，用蘇木精或其它染料染色，然后進(jìn)行觀察。但由于腦中的細(xì)胞太多了，而且類型豐富多樣，結(jié)構(gòu)又復(fù)雜，當(dāng)它們?cè)陲@微鏡下被觀察時(shí)，這些細(xì)胞像灌木叢糾纏在一起，難分彼此。
要從這樣的景象分辨出細(xì)微的結(jié)構(gòu)是幾乎不可能的。神經(jīng)科學(xué)需要新的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，以觀察清晰完整的神經(jīng)細(xì)胞。
故事的轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在1873年，意大利米蘭附近一間公寓的廚房里。
高爾基與網(wǎng)狀理論
1872年，29歲的卡米洛·高爾基（Camillo Golgi）來(lái)到米蘭附近一個(gè)小鎮(zhèn)上的醫(yī)院擔(dān)任主治醫(yī)師（對(duì)，就是那個(gè)發(fā)現(xiàn)高爾基體的高爾基）。高爾基之前在帕維亞大學(xué)學(xué)醫(yī)，博士導(dǎo)師是精神病學(xué)家切薩雷·龍勃羅梭（Cesare Lombroso），后來(lái)跟隨組織學(xué)家朱利奧·比佐澤羅（Giulio Bizzozero）學(xué)習(xí)過(guò)。此時(shí)的他已經(jīng)是一位訓(xùn)練有素的醫(yī)生和組織學(xué)家，對(duì)大腦的組成結(jié)構(gòu)非常感興趣。
剛到這家醫(yī)院的高爾基非常沮喪，醫(yī)院幾乎沒(méi)有科學(xué)儀器，也不提供經(jīng)費(fèi)支持他研究。但他還是行動(dòng)起來(lái)，沒(méi)有條件也要?jiǎng)?chuàng)造科研的條件。他自費(fèi)買(mǎi)了顯微鏡，在自己公寓的廚房里建了一個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)室。在這里，他的工作啟發(fā)了現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的開(kāi)端。
1873年，高爾基偶然發(fā)現(xiàn)，用重鉻酸鉀中硬化過(guò)的腦組織在經(jīng)過(guò)硝酸銀溶液浸漬過(guò)后，兩種物質(zhì)的反應(yīng)會(huì)使組織變黑。雖然在鏡頭下，只有很少數(shù)的細(xì)胞被染上色，但是細(xì)胞的形態(tài)完整而清晰。這是決定命運(yùn)的一刻！人類終于觀察到神經(jīng)細(xì)胞的完整結(jié)構(gòu)了。
用高爾基染色法染色的錐體神經(jīng)元的照片，照片由Colorado大學(xué)的Bob Jacobs拍攝。
（圖片來(lái)源：維基百科）
這種染色方法就是 “高爾基染色法”，也被稱為“黑色反應(yīng)”。使用這種方法染色，一次只有隨機(jī)的、少于5%的細(xì)胞被染色。今天的科學(xué)家們?nèi)栽谑褂盟?。但直到今天，高爾基染色法的作用機(jī)制，仍沒(méi)有被完全理解。
接下來(lái)的幾年里，高爾基觀察了腦的各個(gè)部分，一個(gè)復(fù)雜的，令人驚嘆的世界展現(xiàn)在鏡頭下。
1875年，高爾基利用高爾基染色法繪制的世界上第一幅神經(jīng)系統(tǒng)插圖。
（圖片來(lái)源：Public domain）
高爾基染色清楚地展示出，腦中的神經(jīng)細(xì)胞有一個(gè)主要部分叫做細(xì)胞體，細(xì)胞體上有兩類完全不同的又細(xì)又長(zhǎng)的延伸結(jié)構(gòu)。
卡哈爾繪制的人類大腦皮層中的巨錐體神經(jīng)元，其樹(shù)突從胞體延伸出來(lái)，一部分長(zhǎng)達(dá)一毫米多，向上生長(zhǎng)并分叉；另一部分則圍繞在胞體周圍。軸突從胞體向下延伸出來(lái)，可長(zhǎng)達(dá)一米多。（圖片來(lái)源：[美] 埃里克·A·紐曼等. 大腦之美：圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾繪圖集. 長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2020.11，第39頁(yè)）
其中一類延伸結(jié)構(gòu)（后來(lái)被稱為樹(shù)突）像樹(shù)枝一樣，不斷分支，分支再分支，分支的分支還有分支；另一類細(xì)長(zhǎng)的延伸結(jié)構(gòu)（后來(lái)被稱為軸突，可以延伸達(dá)1米或更長(zhǎng)）一般只有一個(gè)，若有分支，分支一般都呈直角延伸出去。
高爾基依據(jù)觀察提出，樹(shù)突就像樹(shù)根一樣，為細(xì)胞體提供營(yíng)養(yǎng)；軸突負(fù)責(zé)在神經(jīng)細(xì)胞之間傳遞信號(hào)。他認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)軸突彼此連通，形成一個(gè)像蜘蛛網(wǎng)一樣的連續(xù)的網(wǎng)絡(luò)。
高爾基據(jù)此認(rèn)為，大腦是細(xì)胞學(xué)說(shuō)的例外。
在當(dāng)時(shí)，關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)的組成，盛行的理論就是網(wǎng)狀理論：所有神經(jīng)細(xì)胞會(huì)融合成一個(gè)巨大的網(wǎng)絡(luò)，大腦的結(jié)構(gòu)和功能單位不是細(xì)胞，而是這個(gè)網(wǎng)絡(luò)，神經(jīng)細(xì)胞的任何活動(dòng)都會(huì)在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中共享，腦中也不存在什么功能定位（即腦中不同區(qū)域主導(dǎo)不同的功能）。
但神經(jīng)系統(tǒng)真的是一個(gè)連通的網(wǎng)絡(luò)嗎？19世紀(jì)80年代，一些學(xué)者質(zhì)疑網(wǎng)狀理論。瑞士科學(xué)家?jiàn)W古斯特·佛瑞爾（August Forel）通過(guò)實(shí)驗(yàn)切斷一些神經(jīng)細(xì)胞的纖維，發(fā)現(xiàn)受到影響的區(qū)域非常有限，暗示著神經(jīng)細(xì)胞并非相互連通。與此同時(shí)，另一位科學(xué)家威廉·西斯（Wilhelm His）觀察神經(jīng)纖維的發(fā)育過(guò)程，也認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞之間并不互相融合。
給予網(wǎng)狀理論關(guān)鍵一擊的是圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾（Santiago Ramón y Cajal）。
卡哈爾與神經(jīng)元
圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾比高爾基年輕9歲，1852年出生于西班牙一個(gè)貧窮的小村莊，父親是當(dāng)?shù)匾幻t(yī)生。
小時(shí)候的卡哈爾是個(gè)讓父親頭疼的孩子，個(gè)性很強(qiáng)，最喜歡觀察自然和畫(huà)畫(huà)，夢(mèng)想以后做一個(gè)藝術(shù)家，后來(lái)還自學(xué)了攝影。父親卻覺(jué)得藝術(shù)無(wú)用，堅(jiān)決反對(duì)兒子的藝術(shù)家夢(mèng)想，希望他以后做一個(gè)醫(yī)生。父子倆對(duì)抗很多年。
直到16歲時(shí)，父親說(shuō)服卡哈爾幫忙，畫(huà)一些醫(yī)學(xué)研究用的骨頭解剖圖。這次合作很成功，卡哈爾開(kāi)始對(duì)人體感興趣。之后，卡哈爾進(jìn)入醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，并最終選擇腦的顯微結(jié)構(gòu)作為研究領(lǐng)域。與高爾基類似，剛工作的卡哈爾也是自己用微薄的工資買(mǎi)顯微鏡，在家里布置實(shí)驗(yàn)室。
卡哈爾30歲出頭時(shí)在實(shí)驗(yàn)室的自拍像
（圖片來(lái)源：newscientist）
1888年，卡哈爾接觸到高爾基染色法，對(duì)這種染色法的效果非常驚嘆，立即開(kāi)始學(xué)習(xí)和掌握這種方法。
之后，卡哈爾進(jìn)一步改善高爾基染色法，看到了更清晰豐富的細(xì)節(jié)。他用二次浸漬的方法，使染色結(jié)果更加穩(wěn)定。另外，他偏好使用幼年動(dòng)物的腦。相比成年腦，幼年腦中神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)更易于分辨。
盡管沒(méi)有沿著藝術(shù)家的路線發(fā)展，但卡哈爾的藝術(shù)才能，對(duì)他后來(lái)的科學(xué)研究很有幫助。他觀察能力驚人，可以在顯微鏡前待20個(gè)小時(shí)，只為看一個(gè)白細(xì)胞努力從毛細(xì)血管逃出去。
卡哈爾的視覺(jué)記憶力也很強(qiáng)，并且擅長(zhǎng)通過(guò)繪圖來(lái)思考。對(duì)他來(lái)說(shuō)，繪圖不是對(duì)顯微鏡下的視野的臨摹，而是對(duì)大腦中的復(fù)雜現(xiàn)實(shí)的重構(gòu)。他繪制的每一幅圖，都是在觀察許多不同的大腦切片后，思考并整合所有信息的結(jié)果。卡哈爾一生繪制了2900多幅圖，這些繪圖美麗、清晰、細(xì)節(jié)豐富，直到今天仍然令人贊嘆。
卡哈爾繪制的人類小腦中的浦肯野神經(jīng)元
（圖片來(lái)源：[美] 埃里克·A·紐曼等. 大腦之美：圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾繪圖集. 長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2020.11，第48頁(yè)）
大腦的組成單位究竟是什么？卡哈爾仔細(xì)觀察后得到了和高爾基不同的答案。他認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞之間有間隙，并不是彼此融合的，它們通過(guò)接觸而非直接連通的方式相互作用。卡哈爾的觀點(diǎn)與細(xì)胞學(xué)說(shuō)一致，即每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞都是獨(dú)立的單元，神經(jīng)細(xì)胞才是腦的基本組成單位。這就是神經(jīng)元學(xué)說(shuō)的基本內(nèi)容。
此外，卡哈爾推測(cè)樹(shù)突是神經(jīng)細(xì)胞的信息輸入端，而非高爾基認(rèn)為的提供營(yíng)養(yǎng)的結(jié)構(gòu)?？ü栍^察了許多動(dòng)物的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，包括人類、魚(yú)類、鴿子、蜥蜴等。他觀察發(fā)現(xiàn)，在這些動(dòng)物的視網(wǎng)膜中，樹(shù)突總是指向外部世界，而軸突則向大腦深處延伸。
卡哈爾天才地推斷，外部的光學(xué)信息由視網(wǎng)膜的樹(shù)突接收，而后，電信號(hào)依次傳遞到胞體、軸突，通過(guò)軸突再傳遞給其它細(xì)胞。他后來(lái)還將這種單向的信息流的觀點(diǎn)推廣到全腦中?？ü柗Q這個(gè)理論為動(dòng)態(tài)極化理論。
卡哈爾繪制的視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)，箭頭是卡哈爾推測(cè)的信息流的方向。（圖片來(lái)源：[美] 埃里克·A·紐曼等. 大腦之美：圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾繪圖集. 長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2020.11，第94頁(yè)）
卡哈爾的觀點(diǎn)在科學(xué)界傳播開(kāi)來(lái)，并得到一些研究的驗(yàn)證。人們開(kāi)始用神經(jīng)元稱呼神經(jīng)細(xì)胞。但也有一些學(xué)者如高爾基堅(jiān)持網(wǎng)狀學(xué)說(shuō)，不接受神經(jīng)元是獨(dú)立的單元。兩種觀點(diǎn)爭(zhēng)論多年。
諾貝爾領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)上的爭(zhēng)鋒相對(duì)
1906 年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)共同授予給卡米洛·高爾基和圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾，“以表彰他們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)方面的工作”。
但在頒獎(jiǎng)現(xiàn)場(chǎng)，氛圍卻有點(diǎn)緊張。高爾基的獲獎(jiǎng)感言聽(tīng)起來(lái)既不高興也不情愿，他演講的第一句話就毫不留情地反對(duì)神經(jīng)元學(xué)說(shuō)，并以此為演講主題?？ü杽t在第二天的演講中寸步不讓。
這真是科學(xué)史上戲劇性的一幕。在諾貝爾獎(jiǎng)的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)上，互相成就的兩位獲獎(jiǎng)?wù)撸尤粚?duì)獎(jiǎng)項(xiàng)相關(guān)的科學(xué)問(wèn)題，持截然不同的觀點(diǎn)。
高爾基和卡哈爾
（圖片來(lái)源：維基百科）
之后，有大量的研究結(jié)果支持了神經(jīng)元學(xué)說(shuō)。20世紀(jì)50年代，電子顯微鏡出現(xiàn)，神經(jīng)元學(xué)說(shuō)得到最后的證據(jù)。用分辨率可達(dá)0.1納米（1毫米的百萬(wàn)分之一）的電子顯微鏡觀察，人們終于看到，兩個(gè)神經(jīng)元之間有20納米的間隙（我們稱為突觸）。神經(jīng)元之間沒(méi)有融合！這段持續(xù)幾十年的爭(zhēng)論終于塵埃落定。
以神經(jīng)元學(xué)說(shuō)等理論為基石，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)終于走上發(fā)展的快車道。但現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)探究的關(guān)鍵問(wèn)題，與當(dāng)年卡哈爾等人是一致的，即——腦的奧秘是什么？心智從哪里來(lái)？
在今人眼中，億萬(wàn)年演化產(chǎn)生的腦，可能是宇宙中最復(fù)雜神秘的物體了。腦中的神經(jīng)元數(shù)量在千億級(jí)別，數(shù)量級(jí)與銀河系的恒星數(shù)量相當(dāng)。神經(jīng)元數(shù)量已經(jīng)如此龐大，形態(tài)和類型又多種多樣，而從單個(gè)神經(jīng)元的角度，每個(gè)神經(jīng)元的功能實(shí)現(xiàn)都非常復(fù)雜。單個(gè)神經(jīng)元的樹(shù)突可以接受成千上萬(wàn)的來(lái)自其它神經(jīng)元的信號(hào)，進(jìn)行非線性整合。此外，神經(jīng)元之間的突觸連接在百兆級(jí)別（百兆為千億的千倍），這些突觸還不是一成不變的，而是會(huì)隨著我們的日常經(jīng)歷，不斷變化調(diào)整。
千億個(gè)神經(jīng)元的復(fù)雜活動(dòng)，組成了每個(gè)人自己的“銀河”。正是這樣復(fù)雜的系統(tǒng)，構(gòu)筑了我們每時(shí)每刻的體驗(yàn)，使此刻拿著手機(jī)的我們，可以閱讀和理解眼前的文字。
要研究這樣復(fù)雜的系統(tǒng)，難度和挑戰(zhàn)可想而知。幸運(yùn)的是，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的研究工具比卡哈爾當(dāng)年擁有的豐富許多。研究者可以標(biāo)記特定類型的神經(jīng)元在活體進(jìn)行成像，一次記錄跨多個(gè)腦區(qū)的上千神經(jīng)元的電活動(dòng)，用光、電和一些化學(xué)物質(zhì)操縱神經(jīng)活動(dòng)，描繪全腦的神經(jīng)連接圖譜。將這些技術(shù)與精妙的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)合，科學(xué)家們正在各個(gè)尺度上探索感知、抉擇、學(xué)習(xí)、記憶、情緒、意識(shí)等各種功能的神經(jīng)機(jī)制，朝著理解腦，理解我們自身的方向前進(jìn)。
結(jié)語(yǔ)
現(xiàn)在回顧歷史，高爾基建立了關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，卻與正確的理論失之交臂，未免有些遺憾。為什么會(huì)這樣呢？高爾基后來(lái)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞器高爾基體，很難說(shuō)高爾基的觀察能力不足?？ü柗治?，高爾基并不是完全基于客觀準(zhǔn)確的觀察，而是結(jié)合了一些先入為主的想法，得出的結(jié)論。在高爾基開(kāi)展工作時(shí)，網(wǎng)狀理論是學(xué)界的主流理論，這可能影響了他對(duì)觀察結(jié)果的解釋。
而卡哈爾早期的工作也是在主流的研究之外，不為人知。1889年，他單槍匹馬去參加柏林的學(xué)術(shù)會(huì)議，向其他人介紹自己的成果。神經(jīng)元學(xué)說(shuō)，也是在爭(zhēng)論中，通過(guò)卡哈爾等人多年的努力和奮斗后，才慢慢被人接受的。
可見(jiàn)，在科學(xué)研究中，不僅要有準(zhǔn)確的觀察，也要客觀獨(dú)立地分析自己的觀察結(jié)果，敢于堅(jiān)持與主流不符的觀點(diǎn)。正如卡哈爾后來(lái)在他的《致青年學(xué)者》一書(shū)中所說(shuō)的，只有敢于質(zhì)疑和反駁權(quán)威，自己的研究生涯才會(huì)得以前進(jìn)。
作者?中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心?杜潔
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